C-reaktives Protein CRP beim Hund - ein unterschätzter Parameter

Das C-reaktive Protein ist ein Glykoprotein und gehört zu einer Gruppe von Plasmaproteinen (akute Phase Proteine), die nach Gewebeschädigungen innerhalb von 7 Tagen einen Konzentrationsanstieg um mindestens 25% aufweisen. Es sind mehr als 30 akute Phase Proteine (APP) bekannt. Speziesübergreifend erfolgt die qualitative und quantitative Synthese der akuten Phase Proteine hauptsächlich in den Hepatozyten, in geringerem Umfang wird C-reaktives Protein auch in den Lymphozyten, Monozyten und Alveolarmakrophagen synthetisiert. Beim Hund sind - anders als beim Menschen- im Verlauf einer akute Phase-Reaktion (APR) – hauptsächlich Anstiege von C-reaktivem Protein, Haptoglobin, Coeruloplasmin und Fibrinogen zu erwarten. Das bei Hunden am schnellsten reagierende akute Phase Protein ist das C-reaktive Protein (CRP), das in Abhängigkeit von der Art des einwirkenden Stimulus unterschiedlich schnell ansteigt. Entfällt der - eine akute Phase Reaktion induzierende - Stimulus, ist ein Absinken des CRP nach 24-48 h bis zur Wiederherstellung nach einigen Tagen zu erwarten. Persistiert der Stimulus oder die Störung bzw. ist der Kontrollmechanismus der akuten Phase Reaktion gestört, kann der Prozess in die Chronizität übergehen. Erhöhte CRP-Serumkonzentrationen resultieren ausschliesslich aus einer gesteigerten Synthese des C-reaktiven Proteins in den Hepatozyten, die biologische Halbwertzeit wird mit 19 h angegeben. Im Rahmen einer entzündlichen Reaktion kann die CRP-Konzentration bis auf das 10 bis 100-fache des Referenzwertes ansteigen. Der CRPAnstieg wird hauptsächlich durch die vermehrte Ausschüttung von Interleukin 6 (freigesetzt aus Makrophagen) ausgelöst. Die während einer akuten Phase Reaktion ablaufenden Veränderungen manifestieren sich als Fieber, Schmerz, Leukozytose, Beschleunigung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) sowie als Konzentrationsänderung der akuten Phase Proteine (APP). Die akute Phase Reaktion wird kontrolliert/ reguliert durch die Ausschüttung von Zytokinantagonisten („Il-1-receptor antagonist“, „soluble TNF-receptor“) sowie durch inhibitorisch wirkende Zytokine (Interleukin 4 und Interleukin 10). Da die Zytokine nur eine kurze Halbwertzeit haben ist der eigentliche limitierende Faktor einer akuten Phase -Reaktion vermutlich der Wegfall des auslösenden Stimulus.

Funktionen des C reaktiven Proteins im Organismus
Hauptaufgaben des C-reaktiven Proteins sind die Abwehr von mikrobiellen Infektionen sowie die Modulation der Entzündungsreaktionen. Bindet C-reaktives Protein an Liganden (häufig Phosphorylcholin), wird die Komplementkaskade aktiviert. Ferner ist das C-reaktive Protein an der Phagozytose/Opsonierung von Bakterien beteiligt, beeinflusst die Eliminierung von Immunkomplexen, den Abbau von Zellkernbestandteilen nach Zelluntergängen und den Verlauf von Autoimmunerkrankungen.

Vorteile gegenüber Entzündungsindikatoren Leukozyten und Körpertemperatur
Die Bestimmung des C reaktiven Proteins ist eine wichtige Ergänzung zu den „herkömmlichen“ Entzündungsindikatoren (Leukozyten, Fibrinogen und rektale Körpertemperatur). Aufgrund der höheren diagnostischen Sensitivität der APP im Vergleich zur Leukozytenzählung ist es möglich eine schnellere und detailierte Aussage über den Verlauf einer Entzündung zu treffen. Aufgrund der schnellen Reaktion der akuten Phase Proteine zählt das C-reaktive Protein beim Hund zu den sogenannten „first line Parametern“, da ein erster Konzentrationsanstieg bereits nach 4 h erfolgen kann. Der Anstieg ist im Gegensatz zu den Leukozyten immer unidirektional ausgerichtet (ansteigend). Da keine Speicherung erfolgt und auch keine wesentliche Beeinflussung durch Stress (Aufregung), sind im Gegensatz zu den Leukozyten und der Körpertemperatur keine „falsch positiven“ Ergebnisse möglich. Ein Anstieg des Creaktiven Proteins kann daher als zuverlässiger Parameter für den Beginn einer Entzündung gewertet werden. Bei Tieren, deren Knochenmark im Rahmen einer Myelosuppression durch Chemotherapeutika oder leukämische Erkrankungen geschädigt ist und daher nicht adäquat auf eine Entzündung reagieren kann, ist CRP optimal als Screening-Parameter zur Diagnostik inflammatorischer Veränderungen geeignet. Ein schnelles Absinken der CRPKonzentration signalisiert immer einen Therapieerfolg, ein Sistieren einer eröhten Konzentration kann dem Praktiker ein wichtiges Hilfsmittel sein, eine antibiotische Therapie neu zu überdenken. Im Gegensatz zu einer CRPErhöhung kann ein Fibrinogen-Anstieg ca. 14 Tage anhalten und ist nicht geeignet den Verlauf einer Entzündung zu kontrollieren. Erneute Anstiege des C- reaktiven Proteins signalisieren zuverlässig ein Aufflammen der entzündlichen Reaktion bzw. ein Therapieversagen. Eine Korrelation zwischen der Höhe der CRPKonzentration und der Prognose einer entzündlichen Reaktion besteht nicht.

Beeinflussung der CRP-Konzentration durch antiphlogistische Therapie?
Verschiedene experimentelle Studien belegen, dass die Synthese/Konzentration von C-reaktivem Protein durch die Verabreichung von steroidalen bzw. nicht steroidalen Antiphlogistika/oder entzündungshemmender Medikamente in antiphlogistischer Dosierung nicht beeinflusst wird (Börngen 1998; Yamamoto et al 1994). Auch Opiate haben keinen supprimierenden Einfluss auf die CRP-Konzentration. Die Verabreichung hoher, immunsuppressiver Dosen von Kortikosteroiden führt zu einer Reduktion der Freisetzung von CRP (Kjelgaard-Hansen 2010).

CRP-Anstieg - wann zu erwarten?
Generell sind CRP-Anstiege im Serum im Rahmen der akuten Phase Reaktion bei entzündlichen und infektiösen Vorgängen in verschiedenen Lokalisationen des Organismus zu erwarten. Ist ein Patient multimorbid, kann der eigentliche Stimulus für die akute Phase Reaktion mit CRP-Anstieg eventuelll nicht eruiert werden. Bei speziellen klinischen Fragestellungen kann die Bestimmung jedoch durchaus hilfreich sein für das weitere diagnostische Prozedere und bei der Entscheidung für einen Therapiewechsel/ende. Nach chirurgischer Intervention (Ovarhysterektomie) bei gesunden Individuen ist bereits 4 h später ein Anstieg vom C-reaktiven Protein zu beobachten, bei ungestörtem postoperativen Verlauf findet sich ein Peak ca. 28 h später. Bereits 100 h post operativ war bei ovarektomierten, gesunden Hunden kein Anstieg mehr im Vergleich zum Referenzwert zu beobachten. Bei geringfügigen, lokalisierten Entzündungen findet kein CRP-Anstieg statt, da keine Interleukine aktiviert werden und somit der Stimulus für die Leber zur Synthese des C- reaktiven Proteins fehlt.

Wann ist die Bestimmung von C-reaktivem Protein indiziert?
1. Wundheilungsstörungen/ posttraumatisch/ postoperativ
Die Höhe des initialen CRP-Anstiegs korreliert immer mit der Schwere eines Traumas. Eine singuläre CRP -Bestimmung ist zum Monitoring von Wundheilungssituationen suboptimal, es sollten wenn möglich immer serielle Bestimmungen durchgeführt werden, um ein Wiederaufflackern von Wundinfektionen beobachten zu können. Ein anhaltendes Absinken der CRP Konzentration im Serum kann eine Hilfe bei der objektiven Verlaufskontrolle einer Wundheilungssituation sein und gleichzeitig eine Hilfestellung geben, wann eine antimikrobielle Therapie beendet werden kann. Ein Abfall der CRP-Konzentration ist bei unkomplizierten Wundinfektionen nach 2 bis 3 Tagen zu erwarten. Über diesen Zeitraum hinaus bestehende erhöhte CRP-Konzentrationen sind sehr wahrscheinlich Ausdruck einer sich manifestierenden Infektion. Bei Wundheilungsstörungen ist die serielle CRP-Bestimmung den Parametern Leukozytenzählung sowie der Messung der Körpertemperatur deutlich überlegen (Knapp 2003).

2. Steril eitrige Meningitis (Steroid responsive Meningitis-Arteritis- SRMA)
Die Ursache für das „Beagle-Pain Syndrome“ ist bisher nicht sicher bekannt, vermutet wird eine autoimmune Genese. Bevorzugt betroffene Rassen sind Beagle, Berner Sennenhunde und Boxer. Die Diagnosestellung erfolgt immer anhand der Schwere der klinischen Symptomatik, gepaart mit zahlreichen labormedizinischen Veränderungen. Labordiagnostisch finden sich bei SRMA eine Pleozytose (CSF), ansteigende Serum/ CSF IgA- Konzentrationen und ein Anstieg der akuten Phase Proteine (CRP, SAA,Hp). Je nach unterschiedlichen Therapieprotokollen verschiedener Studien blieb die CRPKonzentration während der Prednisolontherapie in der Remissionsphase bei den meisten Hunden über den Referenzbereich hinaus erhöht, sank aber deutlich unter die CRPKonzentration bei der Eingangskontrolle ab. Beim Absetzen/Aussschleichen der Prednisolontherapie (Resolutionsphase) nach ca. 26 Wochen Therapie lag die Konzentration des Creaktiven Proteins bei allen Hunden im Referenzbereich. CRP kann daher als Verlaufskontrolle auch unter einer Prednisolontherapie bei der SRMA eingesetzt werden.

3. Infektionen/Autoimmunerkrankungen Zahlreiche Infektionen und Autoimmunerkrankungen (Leptospiren, Parvovirose, bakterielle Enteritiden, IBD, hämolytische Anämie) führten in klinischen Studien (Yamamoto et al 1993) ebenfalls zu Anstiegen des C-reaktiven Proteins. In einer weiteren klinischen Studie von Börngen (1998) wurden CRP-Anstiege bei Pneumonie, Pyometra, Autoimmunerkrankungen, Pankreatitis, Pankreasinsuffizienz und Parvovirose sowie Traumen beobachtet. Erhöhte CRP-Konzentrationen fanden sich auch bei bei natürlich infizierten Hunden mit chronischer Ehrlichiose bei schwerwiegendem Verlauf (Konzentrationsmaxima 4 - 10 Tage p. I.). In anderen experimentellen Studien wurden CRP-Anstiege bei Arthritis, Thrombophlebitiden, Proctitis, Cholecystotomie, und Infektion mit Bordetella bronchiseptica (Peak bei Bordetelleninfektion 1 Tag p.i.) nachgewiesen. Ferner erwies sich der Parameter als geeignet zur Verlaufskontrolle einer Pankreatitis. Weitere Studien (2004) ergaben, dass mittels CRP-Bestimmung auch eine Einteilung von Ergussflüssigkeiten in Transsudat/Exsudat getroffen werden kann. Beim Auftreten von Tumormetatstasen bzw. Komplikationen in Verbindung mit Mammatumoren wurden höhere CRP Werte gemessen als beim Auftreten von lokalisierten benignen oder malignen Tumoren.

Bei klinisch gesunden Hunden ist zu beachten, dass starke intrainindividuelle Schwankungen in den CRP-Konzentrationen auftreten können. Sie werden auf unterschiedlich starke, (haltungsabhängige) Belastungungen der Hunde durch Umwelteffekte zurückgeführt die sich in einer unterschiedlich starken Stimulierung des Immunsystems manifestieren.

Mit dem C- reaktiven Protein steht dem praktischen Tierarzt ein potenter Parameter für eine verbesserte Entzündungsdiagnostik zur Verfügung, der sowohl zur Verlaufskontrolle von Infektionen/entzündlichen Veränderungen als auch zu einer Optimierung des Therapiemanagments eingesetzt werden kann.

01.01.2011

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